Focus on hunter
Shire_110728_263

Genetyka

Postępy dokonane w dziedzinie biochemii i genetyki w ostatnich 25 latach pozwoliły zidentyfikować kluczowe enzymy związane z mukopolisacharydozą, a następnie wyizolować i scharakteryzować związane z nią geny.1

Gen kodujący I2S znajduje się w dłuższym ramieniu chromosomu X (Xq28) Został on sklonowany i poddany sekwencjonowaniu.2-4 Zidentyfikowano około 300 mutacji genu, od pojedynczych mutacji punktowych do całkowitego usunięcia genu.5 Korelacja pomiędzy konkretną mutacją a fenotypem klinicznym nie jest jednoznaczna.5,6

Wyjątek stanowi około 20% wszystkich przypadków zespołu Huntera spowodowanych przez znaczne usunięcie genu I2S i zmianę ustawienia. Takie przypadki najczęściej wiążą się z wystąpieniem cieższych objawów klinicznych.4-7 Całkowite usunięcie genu I2S zaobserwowano w 6-8% przypadków.7,8

Jednak u większości pacjentów z Zespołem Huntera występują albo mutacje punktowe albo niewielkie usunięcia i wstawienia genu I2S, co powoduje mutacje zmiany sensu, nonsensu lub zmiany ramki odczytu w sekwencji kwasu nukleinowego albo zmianę miejsc łączenia. Mutacje i usunięcia lub wstawienia skutkujące zmianą ramki odczytu genu I2S wpływają na miejsca połączeń konsensusowych lub powstanie dodatkowych kodonów stop i mogą prowadzić do powstania ciężkich lub natychmiastowych objawów choroby.6

Tak jak w przypadku innych chorób związanych z chromosomem X, nosicielami zespołu Huntera są przeważnie kobiety, a ze względu na wpływ tej choroby na jakość życia pacjenta, mężczyźni z MPS rzadko mają potomstwo.5,9

Źródła:

  1. Clarke LA. The mucopolysaccharidoses: a success of molecular medicine. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e1.
  2. Roberts SH et al. Further evidence localising the gene for Hunter's syndrome to the distal region of the X chromosome long arm. J Med Genet 1989; 26: 309-13.
  3. Wilson PJ et al. Frequent deletions at Xq28 indicate genetic heterogeneity in Hunter syndrome. Hum genet 1991; 86: 505-8.
  4. Hopwood JJ et al. Molecular basis of mucopolysacchaidosis type II: mutations in the iduronate-2-sulfatase gene. Hum Mutat 1993; 2: 435-42.
  5. Martin R et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Pediatrics 2008: 121: 377-86.
  6. Froissart R et al. Identification of iduronate sulfatase gene alterations in 70 unrelated Hunter patients. Clin Genet1998; 53: 362-8.
  7. Timms KM et al. Molecular and phenotypic variation in patientswith severe Hunter syndrome. Hum Mol Get 1997; 6: 479-86.
  8. Froissant R et al. Hunter syndrome: gene deletions and rearrangements. Hum Mutat 1993; 2: 138-140.
  9. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysacchridoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS et al., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 001: 3421-52.